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Untersuchungen zur Synthese von Pyripyropenen und verwandten O-Heterocyclen

Heiko Leutbecher

ISBN 978-3-8325-1548-5
329 pages, year of publication: 2007
price: 40.50 €
Meroterpenoide Verbindungen wie die Pyripyropene, Arisugacine, Terreulactone und Territreme, denen gemeinsam ist, dass sie aus einem α-Pyron und einem Sesquiterpengerüst aufgebaut sind, stellen Pilzmetaboliten dar, die beachtliche biologische Aktivität aufweisen. Pyripyropene zählen zu den aktivsten natürlichen Hemmstoffen der Acyl-CoA: Cholesterin Acyltransferase (ACAT), die eine bedeutende Rolle im Cholesterinmetabolismus des Menschen spielt. Ziel der Arbeit war, Modellverbindungen für diese Naturstoffe zu synthetisieren und deren biologische Aktivität zu untersuchen sowie die Grundlagen für neue synthetische Zugänge zum Gerüst dieser meroterpenoiden Verbindungen zu schaffen.

Die Cyclisierung von 4-Hydroxy-2H-pyran-2-onen, die an C-3 einen ungesättigten monoterpenoiden Substituenten tragen, mittels Lewis- und Brönsted-Säuren wurde studiert. Es ließ sich zeigen, dass sich durch geeignete Wahl der Reagenzien und Reaktionsbedingungen selektiv die cis- und trans-verknüpften Pyrano[4,3-bb]chromen-4-one darstellen lassen. Verwandte Verbindungen mit 2H,5H-Pyrano[4,3-b]pyran-5-on-Struktur konnten durch eine Domino-Knoevenagel-Kondesation / 6π-Elektrocyclische Reaktion in einer Eintopfreaktion synthetisiert werden. Diese Heterocyclen waren in guten bis sehr guten Ausbeuten erhältlich. Eine alternative Synthese unter Mikrowellen-Bedingungen wurde ausgearbeitet. Der in-vitro-Antiproliferations- / Cytotoxizitätstest mit menschlichen SH-SY5Y Neuroblastomzellen belegt die starke Cytotoxizität einiger Testsubstanzen. Die am stärksten aktive Verbindung hemmt die Proliferation mit einem IC50-Wert von 6.7 μM.

Ebenfalls im Verlaufe dieser Arbeit konnte ein neuer Zugang zu Verbindungen mit 1H-Pyrano[4,3-b]benzofuran-1-on- und 6H-Benzofuro[3,2-c]chromen-6-on-Grundgerüst ausgearbeitet werden. In einer Laccase katalysierten Domino-Reaktion in Gegenwart von Luftsauerstoff ließen sich diese Heterocyclen in überwiegend sehr guten Ausbeuten darstellen. Auch Naturstoffe mit Coumestan-Struktur wie Flemichapparin-C und Medicagol waren so zugänglich. Diese Syntheseroute übertrifft literaturbekannte Synthesen in ihrer Effizienz und kommt ohne Einsatz giftiger Reagenzien wie etwa Thallium(III)nitrat und Quecksilber(II)acetat aus. Es ist mit Sicherheit davon auszugehen, dass unter Ausnutzung dieser Methoden noch zahlreiche weitere Naturstoffe und biologisch aktive Verbindungen zugänglich gemacht werden können.

Keywords:
  • Organische Chemie
  • Naturstoffsynthese
  • Heterocyclen

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