Stereoselektive Synthese von N-haltigen Heterocyclen und thio-modifizierten Apicidin-Derivaten als neuartige Leitstrukturen für die Wirkstoffentwicklung

Beiträge zur organischen Synthese, Bd. 77

Christina Retich

ISBN 978-3-8325-4851-3
221 pages, year of publication: 2019
price: 44.50 €
Stereoselektive Synthese von N-haltigen Heterocyclen und thio-modifizierten Apicidin-Derivaten als neuartige Leitstrukturen für die Wirkstoffentwicklung

Die Erforschung neuartiger, pharmakologisch wirksamer Verbindungen, die Stickstoffheterocyclen als weit verbreitetes Strukturmotiv beinhalten, spielt eine bedeutende Rolle in der modernen Wirkstoffentwicklung. Die vorliegende Arbeit leistet durch die Entwicklung synthetischer Zugänge für verschiedene N-heterocyclische Strukturelemente, wie Bisindole, Pyrazole und Apicidin-Derivate, die als Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Therapeutika eingesetzt werden können, einen wichtigen Beitrag zur aktuellen Forschung.

Im ersten Teil der Arbeit wurden regio- und enantioselektiv neuartige, chirale stickstoffhaltige Bisindol-Piperidin-Aminosäure-Hybride zugänglich gemacht. Mit Hilfe verschieden substituierter Ausgangsverbindungen konnte eine Diversifizierung am Bisindol-Grundgerüst erreicht werden, welches durch Folgereaktionen, wie Reduktionen und Kreuzkupplungs-Reaktionen erweitert werden konnte.

Weiterhin wurde eine neuartige Pyrazol-Synthese aus 3-Azacyclooctin und unterschiedlich substituierten Sydnon-Derivaten verfolgt. Diese neu entwickelte Methode könnte die klassische Cyclooctin-Azid-Cycloaddition revolutionieren.

Im letzten Teil der Arbeit wurden sieben unterschiedlich substituierte Apicidin-Derivate mit einer Thioamid-Funktionalität erfolgreich dargestellt. Dadurch sollte eine signifikante Änderung in der Geometrie des Makrocyclus erreicht werden, die später durch NMR-Studien nachgewiesen werden konnte. Die inhibitorische Wirkung dieser Strukturen wurde anschließend im Wnt/ß-Catenin-Signalweg, der eine bedeutende Rolle während der Embryogenese, Stammzellentwicklung und Gewebehomöostase spielt, in einem Top-flash-Assay überprüft.