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Synthese und Anwendung neuer funktionalisierter Peptoide als zellgängige (Antitumor-) Wirkstofftransporter

Beiträge zur organischen Synthese, Bd. 7

Tina Schröder

ISBN 978-3-8325-1768-7
208 pages, year of publication: 2008
price: 40.50 €
In der Wirkstoffentwicklung ist die Applikation aktiver Substanzen in biologische Systeme Gegenstand moderner Forschung. Hier stellt die Zellpenetration eine besondere Herausforderung dar. Durch verschiedene Schutzsysteme der Organismen sind mögliche Wirkstoffe allerdings Einschränkungen unterlegen, wenn sie im biologischen System an den Wirkungsort gelangen wollen. So müssen Medikamente beispielsweise eine gewisse Hydround Lipophilie, Größe, Anzahl an Wasserstoffbrückendonoren und -akzeptoren enthalten, um durch die Blutbahn zu den Zellen zu gelangen und dort die Zellmembran durchdringen zu können.

Um potente Wirkstoffkandidaten mit geringer Bioverfügbarkeit an den Wirkungsort verbringen zu können, wurden in den letzten Jahren vermehrt nicht-invasive Methoden entwickelt. So wurden beispielsweise Peptide, -Peptide, Polymere und Liposomen als Transportvehikel eingesetzt. In dieser Arbeit wurden unterschiedliche peptoidische, polylysin- bzw. polyargininartige Transporter aus vier, fünf, sechs oder acht monomeren Bausteinen aufgebaut. Durch verschiedene Modifikationen oder Biokonjugationen wurde der Transport von Cargos ins Zellzytosol oder in den Zellkern ermöglicht. Es gezeigte sich, dass sämtlich getestete tierische Zellen zu 100%, sowie auch Pflanzenzellen und Bakterien (Gram(+) und Gram(-)) penetriert wurden.

Durch in vitro- und in vivo-Untersuchungen wurde belegt, dass die Peptoidcarrier selbst bei Inkubationszeiten von 48 h keine toxischen Effekte hervorrufen. In Langzeitexperimenten (72 h) konnte allerdings beobachtet werden, dass die Strukturen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) bilden. Der Transport von bekannten Wirkstoffen wurde erfolgreich durchgeführt, wobei zum Teil eine bessere Wirkung als mit der freien Substanz erzielt wurde. Durch Veränderung der Seitenkettenamine zu Guanidingruppen wurden die mit Fluorophoren konjugierten Peptoide in den Zellkern transportiert, was erstmalig eine gezielte Lokalisierung von Cargos, beispielsweise Wirkstoffen im Zellkern ermöglicht. Zusammenfassend wurden effiziente, einfach zugängliche, nicht-toxische, proteasenstabile Wirkstofftransporter mit Peptoidgrundgerüst aufgebaut, deren Anreicherung im Zytosol bzw. im Zellkern durch Veränderung der Seitenkettenfunktionalität gesteuert werden kann.

Keywords:
  • Wirkstofftransport
  • Peptoide
  • Festphasensynthese (SPPS)
  • Zellpenetration
  • toxikologische Untersuchungen

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